CAR-T: après les premiers succès, de nombreux points restent à améliorer

(Par François BOISSIER, au congrès EHA/EBMT sur les CAR-T)
PARIS, 18 février 2019 (APMnews) - Le nouveau mode de traitement des cancers hématologiques par cellules CAR-T suscite l'enthousiasme en ouvrant une possibilité de rémission durable pour des patients en échec, mais il reste néanmoins de nombreux points qui doivent être améliorés pour à la fois en augmenter l'efficacité et diminuer la toxicité.
Ces nombreuses questions ont été évoquées jeudi par des spécialistes lors du premier congrès européen sur les cellules CAR-T organisé à Paris par l'European Hematology Association (EHA) et l'European Society for Blood & Marrow Transplantation (EBMT).
La stratégie CAR-T consiste à modifier génétiquement des lymphocytes T du patient pour qu'ils ciblent ses cellules tumorales.
Comme l'ont rappelé plusieurs intervenants, des résultats récents avec un suivi à plus long terme de plusieurs études sur les CAR-T dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et dans le lymphome diffus à grandes cellules B montrent que ce traitement induit des rémissions durables chez une partie des patients (cf APM FB2PJ426A et APM FB2PJ6NXW). Le mot de guérison est même employé par certains, car après 2 ans il n'y a plus de récidives parmi les patients répondeurs, et l'on arrive à un plateau.
Pour autant, et même si deux produits ont eu leur AMM en Europe (APM GB4PE40WW et APM GB6PE48GM), on en est encore aux balbutiements. Claire Roddie de l'UCL Cancer Institute à Londres a listé les principaux "challenges" à relever.
Il s'agit d'abord de "réduire les coûts et la complexité de la production" des cellules CAR-T; un sujet qu'il faut absolument améliorer "si l'on veut offrir ce traitement à un grand nombre de patients". Le second point majeur est la "réduction de la toxicité, particulièrement chez les adultes souffrant de LAL" où les effets indésirables semblent plus fréquents que dans les autres indications.
Il faut aussi travailler à augmenter l'efficacité de ce traitement en s'assurant que les cellules CAR-T survivent à long terme et en quantité suffisante après leur injection. C'est "un prérequis à l'obtention de réponses durables". Pour éviter les récidives, il faut arriver à "prévenir les échappements" dus à des cellules tumorales qui ne portent plus l'antigène ciblé par les CAR-T.
Enfin, pour les patients qui ne peuvent avoir de CAR-T produites à partir de cellules autologues, la voie des CAR-T allogéniques doit être développée.

Production de CAR-T en interne automatisée

Prenant exemple principalement sur des travaux de son centre de recherche, la scientifique britannique a montré que ces différents "challenges" pouvaient trouver des solutions. Ainsi, concernant la complexité de la production des cellules CAR-T, qui nécessite de nombreuses étapes de manipulation des cellules par des personnes très entraînées, dans des infrastructures spécifiques et coûteuses, elle a montré qu'il était possible d’automatiser le processus, et de tout réaliser sur place.
A l'UCL, les chercheurs travaillent avec une dispositif développé par la société Miltenyi Prodigy. Avec les produits ayant récemment eu leur AMM, les médecins doivent envoyer les cellules à modifier génétiquement dans un centre appartenant au laboratoire pharmaceutique. A l'inverse, le "système totalement fermé" de Miltenyi Prodigy permettrait de réaliser toutes les étapes de modification génétique puis d'expansion des cellules sur place, avec "un minimum de manipulations" et un "temps de production raccourci".
Par ailleurs, des CAR-T de nouvelle génération sont développés, avec des modifications dans le gène qui est introduit dans les lymphocytes T du patient. Ces modifications devraient permettre une meilleure persistance des cellules CAR-T dans l'organisme, ce qui en améliorerait l'efficacité. Cela pourrait également permettre d'en diminuer la toxicité: des premières données chez des patients montrent un risque diminué de syndrome de libération des cytokines et de neurotoxicité avec un produit de nouvelle génération.

Cibler deux antigènes en même temps

Le principal phénomène responsable des récidives après traitement par CAR-T est la perte par les cellules tumorales de l'antigène ciblé: alors que les CAR-T actuels sont dirigées contre l'antigène CD19, il se développe des cellules tumorales ne portant plus CD19, donc insensibles aux CAR-T.
Pour diminuer le risque de ce type de résistance au traitement, une solution pourrait être de cibler deux antigènes tumoraux à la fois.
Claire Roddie a décrit des travaux visant à créer des CAR-T dirigés à la fois contre CD19 et contre un autre antigène présent sur les cellules tumorales, CD22. L'UCL Cancer Institute a débuté l'évaluation en clinique d'un CAR-T ciblant les deux antigènes simultanément, en espérant ainsi pouvoir réduire les récidives.
Cette question des récidives est encore plus cruciale dans le myélome multiple. Contrairement aux LAL et lymphomes dans lesquels on observe un plateau à long terme, les essais de CAR-T dans le myélome (qui ciblent l'antigène tumoral BCMA) ne montrent pas de plateau: même à long terme des patients ayant une très bonne réponse initiale continuent de rechuter, a rappelé Alfred Garfall de l'université de Pennsylvanie.
Ces rechutes ne sont pas dues à une disparition de cellules CAR-T dans l'organisme des patients mais à une diminution de la présence de BCMA sur les cellules du myélome.
L'efficacité pourrait être améliorée là aussi par un ciblage de deux antigènes à la fois, en l'occurrence BCMA et CD19. Cela pourrait être fait par la construction de CAR-T ayant un double ciblage, ou par injection aux patients de deux préparations: des CAR-T anti-BCMA et des CAR-T anti-CD19.
Par ailleurs, il a été aussi montré que l'efficacité des CAR-T dans le myélome serait dépendante des cellules utilisées. Il y a chez les patients répondeurs un plus fort pourcentage d'une sous-catégorie de lymphocytes T (des cellules CD45R0- CD27+ CD8+), ainsi qu'un rapport CD4/CD8 plus élevé. La sélection des cellules à modifier génétiquement est donc cruciale et peut être améliorée.
fb/nc/APMnews

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